X dominujący typ dziedziczenia. Typ dziedziczenia sprzężony z chromosomem X. Choroby sprzężone z chromosomem X: informacje ogólne

Geny zlokalizowane na chromosomach płciowych nazywane są genami sprzężonymi z płcią. Geny sprzężone z płcią mogą być zlokalizowane zarówno na chromosomie X, jak i na chromosomie Y. Natomiast w genetyce klinicznej znaczenie praktyczne mają choroby sprzężone z chromosomem X, tj. te, w których geny patologiczne są zlokalizowane na chromosomie X.

Rozmieszczenie cechy sprzężonej z chromosomem X u potomstwa zależy od rozmieszczenia chromosomu X niosącego nieprawidłowy gen. Ponieważ kobiety mają dwa chromosomy X, a mężczyźni jeden, możliwe są następujące opcje genotypu: u mężczyzn - XAU; HaU, dla kobiet - HAHA; HAHA; Haha; (XA jest genem dominującym zlokalizowanym na chromosomie X, Xa jest genem recesywnym zlokalizowanym na chromosomie X).

Zatem u kobiet możliwe są: genotyp homozygotyczny pod względem allelu dominującego, genotyp heterozygotyczny i genotyp homozygotyczny pod względem allelu recesywnego. U mężczyzn możliwy jest tylko genotyp hemizygotyczny, ponieważ Allel zlokalizowany na chromosomie X u mężczyzny nie ma pary na chromosomie Y.

Dziedziczenie sprzężone z X, recesywne

Choroby recesywne sprzężone z chromosomem X pojawiają się u mężczyzn posiadających odpowiedni gen, a u kobiet jedynie w przypadku stanu homozygotycznego (co zdarza się niezwykle rzadko), częściej w małżeństwach pokrewnych.

Korzystając z powyższych zapisów, możesz określić wszystkie możliwe genotypy dzieci u potomstwa chorego mężczyzny i zdrowej kobiety:

Rodzice Haha x HAHA

Gamety Ha U HA HA

Dzieci HAHA; HAHA; HAU; JAK

Zgodnie ze schematem wszystkie dzieci będą fenotypowo zdrowe, ale genotypowo wszystkie córki są heterozygotycznymi nosicielkami. Jeśli nosicielka poślubi zdrowego mężczyznę, u potomstwa możliwe są następujące opcje:

Rodzice HAU x HAH

Gamety HA U HA Ha

Dzieci HAHA; HAHA; HAU; HaU

Córki w 50% przypadków będą nosicielkami genu patologicznego, a w przypadku synów ryzyko zachorowania wynosi 50%.

Zatem główne kryteria chorób o typie dziedziczenia sprzężonego z chromosomem X są następujące:

• 1. Choroba występuje głównie u mężczyzn. Wyjątek stanowią chore homozygotyczne kobiety z chorobami recesywnymi sprzężonymi z chromosomem X, które obserwuje się, gdy chory mężczyzna poślubi nosiciela genu tej choroby.
• 2. Choroba przekazywana jest z chorego ojca poprzez fenotypowo zdrowe córki na połowę jego wnuków płci męskiej (dziedziczenie „poruszeniem szachisty”).
• 3. Choroba nigdy nie jest przenoszona z ojca na syna.
• 4. U nosicieli mogą występować subkliniczne objawy choroby.
• 5. Poziom ryzyka dla synów kobiety, która jest prawdziwą nosicielką choroby, wynosi 50%.
• 6. Połowa córek kobiety, która jest nosicielką choroby, również będzie nosicielką.

Wszystkie fenotypowo zdrowe córki chorego ojca są obligatoryjnymi nosicielkami heterozygotycznymi.

Samo w sobie przeniesienie cechy z chorych dziadków przez zdrowe matki na chore wnuki nie może jeszcze służyć jako dowód lokalizacji genu na chromosomie X. Podobny rodzaj transmisji jest możliwy w przypadku genu autosomalnego, którego manifestacja ogranicza się do płci męskiej. Decydujący jest fakt, że wszyscy synowie dotkniętych chorobą mężczyzn są zdrowi. Tego kryterium nie można jednak zastosować, jeśli choroba jest na tyle ciężka, że ​​pacjenci nie pozostawiają potomstwa.

W przeciwieństwie do dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X, choroby dziedziczone dominująco sprzężone z chromosomem X występują dwukrotnie częściej u kobiet niż u mężczyzn. Osoby dotknięte chorobą zwykle mają normalną zdolność rozrodczą. Główną cechą dominującego dziedziczenia sprzężonego z chromosomem X jest to, że dotknięci nim mężczyźni przekazują gen (lub chorobę) wszystkim swoim córkom, a żadnemu ze swoich synów. Chora kobieta przekazuje dominujący gen sprzężony z chromosomem X połowie swoich dzieci, niezależnie od płci, tak jak w przypadku dziedziczenia autosomalnego dominującego. Zatem tylko dzieci dotkniętych ojców umożliwiają rozróżnienie między dziedziczeniem dominującym sprzężonym z chromosomem X a dziedziczeniem autosomalnym dominującym. Wykazano, że w przypadku wszystkich cech z ustalonym dominującym sposobem dziedziczenia sprzężonym z chromosomem X, mężczyźni są dotknięci chorobą średnio w większym stopniu niż kobiety. Jest to naturalne, ponieważ u kobiet heterozygotycznych częściową kompensację można określić na podstawie obecności normalnego allelu na drugim chromosomie X. Fakt ten stał się w pełni wyjaśniony po odkryciu zjawiska losowej inaktywacji jednego z chromosomów K u kobiet (lyonizacji). Dziedziczenie dominujące sprzężone z chromosomem X ma miejsce, gdy hemizygotyczni mężczyźni są śmiertelni.

Jak zauważono, choroby sprzężone z chromosomem X mają zwykle łagodniejszy przebieg u kobiet niż u mężczyzn. W niektórych przypadkach uszkodzenie męskich zygot jest tak poważne, że umierają one w macicy. Następnie w rodowodach powinny znajdować się tylko kobiety wśród chorych, a wśród ich chorych dzieci - tylko córki, a w stosunku do zdrowych córek i synów 1: 1: 1. Ponadto męskie hemizygoty, które nie umierają bardzo szybko wczesny etap ciąży należy stwierdzać w przypadku poronień samoistnych lub u chłopców urodzonych martwo. Lenz (1961) jako pierwszy wykazał, że ten typ dziedziczenia występuje u ludzi w przypadku choroby zwanej nietrzymaniem barwnika (zespół Blocha-Sulzbergera). Zakłada się, że śmiertelność płodów płci męskiej występuje w przypadku zespołu ustno-twarzowo-cyfrowego (wielokrotne przerostowe wędzidełko języka, rozszczep wargi i podniebienia, hipoplazja skrzydeł nosa, asymetryczne skrócenie palców), zespół Retta-Goltza i inne choroby .

Przykładem choroby recesywnej sprzężonej z chromosomem X jest hemofilia – A - niekrzepliwość krwi spowodowana niedoborem ósmego czynnika układu krzepnięcia krwi. Objawy kliniczne obejmują częste i długotrwałe krwawienia, nawet z małej rany, krwotoki do narządów wewnętrznych i stawów. Częstość występowania tej choroby wynosi 1 na 10 000 noworodków chłopców. Z reguły na hemofilię chorują mężczyźni, a matkami tych ostatnich są zdrowe kobiety, zwykle nosicielki recesywnego genu hemofilii. Jeśli mężczyźni chorzy na hemofilię poślubią zdrowe kobiety, ich synowie odziedziczą chromosom Y wolny od tego genu. Są zdrowe i nie są nosicielami genu hemofilii. Córki mężczyzn chorych na hemofilię są fenotypowo zdrowe, ale wszystkie są heterozygotyczne pod względem genu hemofilii, tj. nosicielami tego genu. Ich synowie w 50% przypadków również odziedziczą geny hemofilii i okażą się chorzy. 50% córek takiej matki będzie również heterozygotami. Ponieważ chłopcy nie mają drugiego chromosomu X, recesywny zmutowany gen hemofilii objawia swój efekt, a dzieci chorują na hemofilię. Dziewczęta mają dwa chromosomy X; dominujący (normalny) gen jest zlokalizowany na drugim chromosomie X, więc odziedziczony gen recesywny nie wykazuje swojego działania - dziewczęta nie chorują na hemofilię. Zatem w rozpatrywanym przypadku 50% chłopców będzie chorych na hemofilię, a 50% dziewcząt będzie heterozygotycznymi nosicielkami hemofilii.

Na hemofilię mogą chorować także kobiety. Takie przypadki są opisywane w literaturze, ale zdarzają się tylko wtedy, gdy dziewczynki rodzą się od rodziców, z których jeden jest chory na hemofilię (ojciec), drugi jest heterozygotyczną nosicielką (matka). Prawdopodobieństwo takiego małżeństwa jest niskie.

Przekazywanie recesywnego genu warunkującego hemofilię z heterozygotycznych nosicieli na ich córki, wnuki itp., które stają się heterozygotycznymi nosicielkami i których synowie w 50% przypadków chorują na hemofilię, można wyraźnie zaobserwować zapoznając się z genealogią niektórych panujących rodzin w Europie. Ich przodkowie pochodzą od angielskiej królowej Wiktorii, która była heterozygotą pod względem genu hemofilii. Na hemofilię zmarło trzech prawnuków królowej Wiktorii - hiszpańskie niemowlęta Alfonso, Gonzalo - Jakub, którzy byli synami Alfonsa XIII i Wiktorii Eugenii z Battenberg. Syn ostatniego cara Rosji Mikołaja 11, Aleksiej, również był chory na hemofilię, który odziedziczył gen hemofilii od swojej matki, carycy Aleksandry Fiodorowna (Alicja), a ta z kolei otrzymała go za pośrednictwem matki od prababci. , królowa Wiktoria.

Tabela 2. Identyfikacja nosicieli chorób sprzężonych z chromosomem X (wg F. Vogel i A. Motulski, 1989)

Innym przykładem dziedziczenia genów powiązanych z chromosomem X jest dziedziczenie ślepota barw(ślepota barw), która np. w USA występuje u 8% mężczyzn i 0,5% kobiet. Dziedziczenie ślepoty barw przebiega podobnie do dziedziczenia hemofilii, ponieważ gen recesywny znajduje się na chromosomie X. Ojciec przekazuje chromosom X wszystkim córkom, ale żadnemu synowi, a matka przekazuje jeden ze swoich dwóch chromosomów X wszystkim dzieciom. Pod tym względem synowie matki daltonistki są również daltonistami, niezależnie od stanu wzroku ojca. Jeżeli jednak ojciec ma prawidłowy wzrok, to wszystkie jego córki z tego małżeństwa odziedziczą prawidłowy wzrok, choć będą heterozygotycznymi nosicielkami. W małżeństwie tego ostatniego z mężczyznami, których wzrok jest normalny, dziewczęta urodzą się z normalnym wzrokiem, a chłopcy będą daltonistami i normalnym wzrokiem w stosunku 1: 1. Ślepa dziewczyna może urodzić się tylko w małżeństwo mężczyzny daltonisty z kobietą daltonistą lub heterozygotyczną nosicielką.

Dominujący sposób dziedziczenia sprzężony z chromosomem X

Wśród chorób charakteryzujących się dziedziczeniem dominującym sprzężonym z chromosomem X można wymienić krzywicę oporną na witaminę D (cukrzycę fosforanową), która charakteryzuje się uszkodzeniem układu kostnego i nie może być leczona witaminą D.

Podajmy przykłady małżeństw chorych z dominującym typem dziedziczenia sprzężonym z chromosomem X.

OJCIEC JEST CHORY

Rodzice JAK X Haha

Gamety rodziców HA U Ha Ha

Potomkowie HAHA; XaU; HAHA; Ha Woo

Wszystkie córki są zdrowymi nosicielkami, synowie zdrowi

MATKA JEST CHOROWA

Rodzice Haha x HAHA

Gamety rodziców Ha U HA Ha

Potomkowie HAHA; Haha; HAU; HaU

Ryzyko zachorowania u dzieci wynosi 50%, niezależnie od płci.

Wiadomo, że na chromosomie X zlokalizowanych jest ponad dwieście ludzkich genów. W szczególności geny kontrolujące hemofilię są zlokalizowane na chromosomie X A I W, dystrofia mięśni, ślepota barw, jaskra młodzieńcza, zanik nerwu wzrokowego, barwnikowe zwyrodnienie siatkówki itp. Ponad 60 genów na chromosomie X determinuje zespoły upośledzenia umysłowego. Większość tych chorób jest dziedziczona w sposób recesywny. Dominujący typ dziedziczenia w przypadku chorób uwarunkowanych genami związanymi z chromosomem X jest rzadszy. Przykłady chorób z upośledzeniem umysłowym determinowanym przez geny zlokalizowane na chromosomie X podano w tabeli 3.

Tabela 3. Zespoły sprzężone z X – upośledzenie umysłowe

Przykłady dziedzicznych anomalii kontrolowanych przez geny zlokalizowane na chromosomie Y obejmują syndaktylię (połączenie płetwiaste drugiego i trzeciego palca) i nadmierne owłosienie (owłosienie) krawędzi małżowiny usznej. Ponieważ chromosom Y występuje tylko u mężczyzn, geny te przekazywane są potomstwu wyłącznie w linii męskiej.

dziedziczna mutacja choroby genowej

W chorobach sprzężonych z chromosomem X nieprawidłowy gen zlokalizowany jest na chromosomie X. Choroby sprzężone z chromosomem X różnią się znacznie od chorób autosomalnych.

Ponieważ kobiety dziedziczą dwie kopie chromosomu X, mogą być heterozygotyczne, a czasami homozygotyczne pod względem dowolnego allelu w określonym locus. Dlatego u kobiet geny sprzężone z chromosomem X pojawiają się w taki sam sposób, jak geny autosomalne. W wyniku inaktywacji chromosomu X (proces ten ma charakter losowy i zachodzi u kobiet we wczesnych stadiach embriogenezy), w każdej komórce organizmu aktywny jest tylko jeden chromosom X. Oznacza to, że u kobiet heterozygotycznych pod względem zmutowanego allelu sprzężonego z X prawidłowy produkt genu wytwarzany jest w ilości 50% prawidłowej ilości, co występuje również u heterozygot z chorobami autosomalnymi recesywnymi. Zazwyczaj ta ilość produktu genu jest wystarczająca do normalnych objawów fenotypowych. Ponieważ mężczyzna dziedziczy tylko jeden chromosom X, jest hemizygotą pod względem wszystkich genów znajdujących się na chromosomie X i wszystkie geny ulegają ekspresji. W przypadku dziedzicznego przeniesienia zmutowanego genu połączonego z chromosomem X rozwijają się fenotypowe objawy choroby, ponieważ chromosom Y nie zawiera normalnych alleli, które mogłyby kompensować funkcję zmutowanego genu.

Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X

Następujące cechy są charakterystyczne dla dziedziczenia sprzężonego z X typu recesywnego:

• częstość występowania choroby jest znacznie wyższa u mężczyzn;
• Heterozygotyczne nosicielki zwykle nie mają fenotypowych objawów choroby;
• gen jest przekazywany od chorego na wszystkie jego córki, a ryzyko odziedziczenia genu przez syna którejkolwiek z jego córek wynosi 50%;
• zmutowany gen nie jest przekazywany z ojca na syna;
• zmutowany gen może zostać przekazany przez szereg nosicielek, wówczas połączenie między wszystkimi chorymi mężczyznami zostaje ustanowione za pośrednictwem nosicielek;
• znaczna część sporadycznych przypadków choroby jest wynikiem nowej mutacji.

Istnieją sytuacje, w których możliwy jest rozwój fenotypowych objawów dziedziczenia sprzężonego z chromosomem X u kobiet. Jeżeli oboje rodzice są nosicielami genu recesywnego sprzężonego z chromosomem X, dziewczynka może otrzymać zmutowany gen w stanie homozygotycznym. Jednak ze względu na to, że dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X jest rzadkie, sytuacja ta jest mało prawdopodobna (z wyjątkiem małżeństw pokrewnych). Dziewczyny z zespołem Turnera, który charakteryzuje się zestawem chromosomów 45.X, są hemizygotyczne pod względem wszystkich genów znajdujących się na chromosomie X; w tym przypadku ulegają ekspresji wszystkie geny zawarte we wszystkich loci chromosomu X, tak jak u mężczyzn. Wreszcie, ponieważ inaktywacja chromosomu X jest przypadkowa, u płodu ma ona rozkład normalny. Dlatego u niewielkiej części kobiet możliwa jest prawie całkowita inaktywacja jednego chromosomu X. Ten patologiczny (asymetryczny) wzór inaktywacji chromosomu X często obserwuje się u kobiet z fenotypowymi objawami chorób recesywnych sprzężonych z chromosomem X.

Hemofilia A: typowy przykład dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X. Hemofilia A (klasyczna hemofilia) charakteryzuje się niedoborem czynnika krzepnięcia VIII, co prowadzi do przedłużonego krwawienia po urazie, utraty zębów, niemożności operacji, nawracających krwawień po zatrzymaniu krwawienia pierwotnego i opóźnionego krwawienia. Początek objawów klinicznych i częstość epizodów krwawień zależą od aktywności krzepnięcia czynnika VIII; Istnieją ciężkie i łagodne formy choroby. Ciężkie przypadki są zwykle diagnozowane w niemowlęctwie; łagodne przypadki mogą pozostać nierozpoznane aż do okresu dojrzewania lub dorosłości. W wyniku asymetrycznej inaktywacji chromosomu X u 10% nosicielek może wystąpić łagodne krwawienie.

Rozpoznanie hemofilii A ustala się na podstawie oznaczenia niskiej aktywności krzepnięcia czynnika VIII, pod warunkiem, że poziom czynnika von Willebranda jest prawidłowy. Molekularne badania genetyczne ujawniają mutacje odpowiedzialne za rozwój choroby u około 90% pacjentów. Nie jest konieczne przeprowadzanie tego badania we wszystkich przypadkach, ale jest ono dość dostępne. Molekularne badania genetyczne wykorzystuje się w poradnictwie genetycznym dla członków rodziny z grupy ryzyka, a czasami w celu diagnozowania przypadków chorób o łagodnych objawach klinicznych.

Hemofilia A jest dziedziczona w sposób recesywny sprzężony z chromosomem X. Ryzyko zachorowania u rodzeństwa probanda zależy od tego, czy matka jest nosicielką zmutowanego genu. Ryzyko przeniesienia zmutowanego genu B8 od nosicielki wynosi 50% podczas każdej ciąży. Jeśli mutacja zostanie przekazana synom, rozwiną się u nich fenotypowe objawy choroby; córki, którym przekazywana jest mutacja, stają się nosicielkami mutacji. Chorzy mężczyźni przekazują mutację wszystkim swoim córkom, a nie synom.

Dziedziczenie dominujące sprzężone z chromosomem X

Choroby sprzężone z chromosomem X uważa się za dominujące, jeśli choroba występuje regularnie u heterozygotycznych nosicielek. Charakterystyka dominującej połączonej z X:

• choroba objawia się fenotypowo u wszystkich córek i nie rozwija się u synów chorego mężczyzny;
• u synów i córek chorych kobiet ryzyko odziedziczenia choroby wynosi 50%;
• Rzadkie choroby dominujące sprzężone z chromosomem X występują częściej u kobiet, ale u kobiet choroba charakteryzuje się łagodniejszymi (aczkolwiek zmiennymi) objawami fenotypowymi.

Istnieje tylko kilka znanych chorób, których dziedziczenie jest dominujące sprzężone z chromosomem X. Jednym z nich jest krzywica hipofosfatemiczna. Chociaż choroba ta dotyka obu płci, u mężczyzn choroba ma cięższy przebieg. Niektóre rzadkie choroby sprzężone z chromosomem X rozwijają się prawie wyłącznie u kobiet, ponieważ stan hemizygotyczny tego genu u płodów płci męskiej prowadzi do śmierci. Należą do nich nietrzymanie pigmentu, które objawia się uszkodzeniem skóry, włosów, zębów i paznokci. Zmiany skórne postępują w charakterystycznych etapach, począwszy od powstawania pęcherzy na skórze w okresie niemowlęcym, po których następują wykwity brodawkowate (utrzymujące się przez kilka miesięcy), a ostatecznie następują obszary hiper- i hipopigmentacji. Obserwuje się łysienie, hipodoncję, nieprawidłowy kształt zębów i zmiany dystroficzne w paznokciach. U niektórych pacjentów występują zaburzenia naczyniowe siatkówki, które predysponują do wczesnego odwarstwienia siatkówki, opóźnienia rozwoju psychomotorycznego lub upośledzenia umysłowego. Rozpoznanie choroby nietrzymania barwnika stawia się na podstawie danych klinicznych i w niektórych przypadkach potwierdza biopsją skóry. U chorych kobiet ryzyko przekazania zmutowanego allelu IKBKG potomstwu wynosi 50%. Dotknięty płód płci męskiej nie jest zdolny do życia. Szacunkowy wskaźnik urodzeń żywych wynosi 33% w przypadku dziewcząt zdrowych, 33% w przypadku dziewcząt dotkniętych chorobą i 33% w przypadku zdrowych chłopców.

Geny zlokalizowane na chromosomie X, podobnie jak w przypadku dziedziczenia autosomalnego, mogą być dominujące lub recesywne. Główną cechą dziedziczenia sprzężonego z chromosomem X jest brak przekazywania odpowiedniego genu z ojca na syna, ponieważ Mężczyźni, będący hemizygotami (mają tylko jeden chromosom X), przekazują swój chromosom X tylko swoim córkom.

Jeśli dominujący gen jest zlokalizowany na chromosomie X, ten typ dziedziczenia nazywa się dominującym sprzężonym z X. Charakteryzuje się następującymi objawami:

Jeśli ojciec jest chory, wszystkie córki będą chore i wszyscy synowie będą zdrowi;

Chore dzieci pojawiają się tylko wtedy, gdy jedno z rodziców jest chore;

Dzięki zdrowym rodzicom wszystkie dzieci będą zdrowe;

Chorobę można prześledzić w każdym pokoleniu;

Jeśli matka jest chora, prawdopodobieństwo urodzenia chorego dziecka wynosi 50%, niezależnie od płci;

Chorują zarówno mężczyźni, jak i kobiety, ale ogólnie w rodzinie jest 2 razy więcej chorych kobiet niż chorych mężczyzn.

Kiedy gen recesywny jest zlokalizowany na chromosomie X, typ dziedziczenia nazywa się recesywnym sprzężonym z X. Kobiety prawie zawsze są fenotypowo zdrowe (nosicielki), tj. heterozygoty. Nasilenie choroby zależy od stopnia uszkodzenia układu rozrodczego. Ten typ dziedziczenia charakteryzuje się:

Choroba dotyka głównie mężczyzn;

Chorobę obserwuje się u męskich krewnych probanda ze strony matki;

Syn nigdy nie dziedziczy choroby ojca;

Jeśli probantką jest chora kobieta, jej ojciec jest koniecznie chory i wszyscy jej synowie również są dotknięci;

W małżeństwie chorych mężczyzn i zdrowych homozygotycznych kobiet wszystkie dzieci będą zdrowe, ale córki mogą mieć chorych synów;

W małżeństwie chorego mężczyzny i kobiety będącej nosicielem córki: 50% to pacjenci, 50% to nosiciele;

synowie: 50% jest chorych, 50% jest zdrowych.

W małżeństwie zdrowego mężczyzny i heterozygotycznej kobiety prawdopodobieństwo urodzenia chorego dziecka będzie wynosić: 50% dla chłopców i 0% dla dziewcząt.

Siostry nosicielki mają 50% chorych synów i 50% nosicieli córek.

Rodowód z dziedziczeniem recesywnym X

Rodowód z dziedziczeniem z dominacją X

Typ dziedziczenia połączony z Y

W rzadkich przypadkach obserwuje się dziedziczenie ojcowskie lub holandryczne, ze względu na obecność mutacji w genach chromosomu Y. W tym samym czasie tylko mężczyźni chorują i przekazują chorobę swoim synom poprzez chromosom Y. W przeciwieństwie do autosomów i chromosomu X, Chromosom Y

niesie stosunkowo niewiele genów (według najnowszych danych z międzynarodowego katalogu genów OMIM tylko około 40).

Niewielka część tych genów jest homologiczna z genami chromosomu X, pozostałe, obecne tylko u mężczyzn, biorą udział w kontroli determinacji płci i spermatogenezy. Zatem na chromosomie Y znajdują się geny SRY i AZF, które są odpowiedzialne za program różnicowania płciowego.

Mutacje w którymkolwiek z tych genów prowadzą do upośledzenia rozwoju jąder i zablokowania spermatogenezy, co objawia się azoospermią. Tacy mężczyźni cierpią na niepłodność i dlatego ich choroba nie jest dziedziczona. Mężczyźni skarżący się na niepłodność powinni zostać zbadani pod kątem obecności mutacji w tych genach. Mutacje w jednym z genów znajdujących się na chromosomie Y powodują pewne formy rybiej łuski (rybiej skóry), a całkowicie nieszkodliwym objawem jest owłosienie małżowiny usznej.

Cecha przekazywana jest w linii męskiej. Chromosom Y zawiera geny odpowiedzialne za wzrost włosów w uszach, spermatogenezę (azoospermię) oraz tempo wzrostu ciała, kończyn i zębów.

Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X(Angielski) Dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X ) jest jednym z rodzajów dziedziczenia powiązanego z płcią. Takie dziedziczenie jest typowe dla cech, których geny są zlokalizowane na chromosomie X i które występują jedynie w stanie homozygotycznym lub hemizygotycznym. Ten typ dziedziczenia charakteryzuje się szeregiem wrodzonych chorób dziedzicznych u ludzi; choroby te są związane z defektem któregokolwiek z genów znajdujących się na chromosomie płci X i pojawiają się, jeśli nie ma innego chromosomu X z prawidłową kopią tego samego genu. W literaturze występuje skrót XR do oznaczenia dziedziczenia recesywnego sprzężonego z X.

W przypadku chorób recesywnych sprzężonych z chromosomem X typowo dotykają mężczyzn; w przypadku rzadkich chorób sprzężonych z chromosomem X jest to prawie zawsze prawdą. Wszystkie ich fenotypowo zdrowe córki są heterozygotycznymi nosicielkami. Wśród synów matek heterozygotycznych stosunek chorych do zdrowych wynosi 1 do 1.

Szczególnym przypadkiem dziedziczenia recesywnego sprzężonego z chromosomem X jest krzyżować się dziedziczenie (angielski) dziedziczenie krzyżowe, Również dziedziczenie krzyżowe), w efekcie czego u córek ujawniają się cechy ojców, a u synów cechy matek. Ten typ dziedziczenia został nazwany przez jednego z autorów chromosomalnej teorii dziedziczenia, Thomasa Hunta Morgana. Po raz pierwszy opisał ten typ dziedziczenia cechy koloru oczu u Drosophila w 1911 roku. Dziedziczenie krzyżowe ma miejsce, gdy matka jest homozygotą pod względem cechy recesywnej zlokalizowanej na chromosomie X, a ojciec ma dominujący allel tego genu na jedynym chromosomie X. Wykrycie tego typu dziedziczenia podczas analizy segregacyjnej jest jednym z dowodów na lokalizację odpowiedniego genu na chromosomie X.

Specyfika dziedziczenia cech recesywnych sprzężonych z płcią u ludzi

U ludzi, podobnie jak u wszystkich ssaków, płeć męska jest heterogametyczna (XY), a płeć żeńska jest homogametyczna (XX). Oznacza to, że mężczyźni mają tylko jeden chromosom X i jeden Y, podczas gdy kobiety mają dwa chromosomy X. Chromosomy X i chromosomy Y mają małe regiony homologiczne (regiony pseudoautosomalne). Dziedziczenie cech, których geny zlokalizowane są w tych regionach, jest podobne do dziedziczenia genów autosomalnych i nie jest omawiane w tym artykule.

Cechy powiązane z chromosomem X mogą być recesywne lub dominujące. Cechy recesywne nie pojawiają się u osób heterozygotycznych w obecności cechy dominującej. Ponieważ mężczyźni mają tylko jeden chromosom X, mężczyźni nie mogą być heterozygotyczni pod względem genów znajdujących się na chromosomie X. Z tego powodu u mężczyzn istnieją tylko dwa możliwe stany cechy recesywnej sprzężonej z chromosomem X:

• jeśli na pojedynczym chromosomie X znajduje się allel determinujący cechę lub zaburzenie, mężczyzna wykazuje tę cechę lub zaburzenie i wszystkie jego córki otrzymają od niego ten allel wraz z chromosomem X (synowie otrzymają chromosom Y);
• jeśli na jedynym chromosomie X nie ma takiego allelu, wówczas ta cecha lub zaburzenie nie objawia się u mężczyzny i nie jest przekazywane jego potomstwu.

Ponieważ kobiety mają dwa chromosomy X, występują u nich trzy możliwe warunki występowania cech recesywnych sprzężonych z chromosomem X:

• allel determinujący tę cechę lub zaburzenie jest nieobecny na obu chromosomach X – cecha lub zaburzenie nie objawia się i nie jest przekazywane potomstwu;
• allel warunkujący cechę lub zaburzenie występuje tylko na jednym chromosomie X – cecha lub zaburzenie zwykle się nie pojawia, a w przypadku dziedziczenia około 50% potomków otrzymuje ten allel wraz z pochodzącym z niego chromosomem X (pozostałe 50% potomków otrzyma kolejny chromosom X);
• allel determinujący cechę lub zaburzenie występuje na obu chromosomach X – cecha lub zaburzenie objawia się i jest przekazywane potomstwu w 100% przypadków.

Niektóre zaburzenia dziedziczne w sposób recesywny sprzężony z chromosomem X mogą być tak poważne, że prowadzą do śmierci płodu. W takim przypadku może nie być ani jednego znanego pacjenta wśród członków rodziny i ich przodków.

Kobiety, które mają tylko jedną kopię mutacji, nazywane są nosicielkami. Zazwyczaj taka mutacja nie wyraża się w fenotypie, to znaczy nie objawia się w żaden sposób. Niektóre choroby dziedziczone recesywnie w połączeniu z chromosomem X nadal mają pewne objawy kliniczne u nosicielek ze względu na mechanizm kompensacji dawki, w wyniku którego jeden z chromosomów X jest losowo inaktywowany w komórkach somatycznych, a w niektórych komórkach organizmu jeden allel X jest wyrażone, a w innych - inne.

Niektóre choroby recesywne sprzężone z chromosomem X u ludzi

Wspólny

Najczęstsze choroby recesywne sprzężone z chromosomem X:

• Dziedziczne zaburzenie widzenia barw (ślepota barw). W Europie Północnej około 8% mężczyzn i 0,5% kobiet cierpi na różne stopnie osłabienia percepcji koloru czerwono-zielonego.
• Rybia łuska sprzężona z X. Na skórze pacjentów pojawiają się suche, szorstkie plamy z powodu nadmiernego gromadzenia się sulfonowanych steroidów. Występuje u 1 na 2000-6000 mężczyzn.
• Dystrofia mięśniowa Duchenne’a. Choroba, której towarzyszy zwyrodnienie tkanki mięśniowej i która w młodym wieku prowadzi do śmierci. Występuje u 1 na 3600 noworodków płci męskiej.
• Hemofilia A (klasyczna hemofilia). Choroba związana z niedoborem czynnika krzepnięcia VIII występuje u jednego na 4000-5000 mężczyzn.
• Hemofilia B. Choroba związana z niedoborem czynnika krzepnięcia IX, występuje u jednego na 20 000–25 000 mężczyzn.
• Dystrofia mięśniowa Beckera. Choroba przypomina dystrofię mięśniową Duchenne’a, ale jest nieco łagodniejsza. Występuje u 3-6 na 100 000 noworodków płci męskiej.
• Zespół Kabuki – wady wrodzone mnogie (wady serca, zaburzenia wzrostu, utrata słuchu, wady układu moczowego) i upośledzenie umysłowe. Częstość występowania 1:32000.
• Zespół niewrażliwości na androgeny (zespół Morrisa) – osoba z zespołem całkowitym ma kobiecy wygląd, rozwinięte piersi i pochwę, pomimo kariotypu 46XY i niezstąpionych jąder. Częstość występowania wynosi od 1:20 400 do 1:130 000 noworodków z kariotypem 46,XY.

Rzadki

• Choroba Brutona (wrodzona agammaglobulinemia). Pierwotny humoralny niedobór odporności. Występuje u chłopców z częstością 1:100 000 - 1:250 000.
• Zespół Wiskotta-Aldricha to wrodzony niedobór odporności i małopłytkowość. Częstość występowania: 4 przypadki na 1 000 000 urodzeń płci męskiej.
• Zespół Lowe'a (zespół oczno-mózgowo-nerkowy) - nieprawidłowości szkieletowe, różne choroby nerek, jaskra i zaćma od wczesnego dzieciństwa. Występuje z częstością 1:500 000 noworodków płci męskiej.
• Zespół Allana-Herndona-Dudleya to rzadki zespół, występujący wyłącznie u mężczyzn, w którym upośledzony jest rozwój mózgu po urodzeniu. Zespół ten jest spowodowany mutacją w genie MCT8, który koduje białko transportujące hormon tarczycy. Po raz pierwszy opisany w 1944 r.

Geny zlokalizowane na chromosomie X, a także w trybie dziedziczenia autosomalnego, mogą być dominujące lub recesywne. Główną cechą dziedziczenia sprzężonego z chromosomem X jest brak przeniesienia genu odpowiedniego ojca na syna, ponieważ mężczyźni, będący hemizygotami (mają tylko jeden chromosom X), przekazują swój chromosom X tylko córkom. Jeśli dominujący gen jest zlokalizowany na chromosomie X, ten typ dziedziczenia nazywa się Dominant połączony z X ( ryż. 12.1.). To dla niego typowe.

· jeśli ojciec jest chory, to wszystkie jego córki będą chore, a wszyscy jego synowie będą zdrowi;

· dzieci chorują tylko wtedy, gdy jedno z rodziców jest chore;

· zdrowi rodzice będą mieli zdrowe dzieci;

· chorobę można prześledzić w każdym pokoleniu;

· jeśli matka jest chora, wówczas prawdopodobieństwo urodzenia chorego dziecka, niezależnie od płci, wynosi 50%:

· chorują zarówno mężczyźni, jak i kobiety, ale ogółem wśród chorych kobiet jest 2 razy więcej kobiet.

Kiedy gen recesywny jest zlokalizowany na chromosomie X, nazywa się to typem dziedziczenia Recesywny sprzężony z X. Charakteryzuje się:

· dotknięci są głównie mężczyźni;

· chorobę obserwuje się u męskich krewnych probanda ze strony matki;

Syn nigdy nie dziedziczy choroby ojca:

· jeśli probantem jest kobieta, jej ojciec jest koniecznie chory, a matka jest heterozygotyczną nosicielką i wszyscy jej synowie są chorzy;

· w małżeństwie chorych mężczyzn i zdrowych homozygotycznych kobiet wszystkie dzieci będą zdrowe, ale córki mogą mieć chorych synów;

· w małżeństwie zdrowego mężczyzny i heterozygotycznej kobiety prawdopodobieństwo urodzenia chorego dziecka będzie wynosić 50% dla chłopców i 0% dla dziewcząt.

Rysunek 12.1. Przykład rodowodu z dominującym dziedziczeniem sprzężonym z X

Przykłady dziedziczenia sprzężonego z płcią:

Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X - hemofilia (ryc. 12.2.), ślepota barw.

Dzięki dobrze znanemu rodowodowi możliwe było prześledzenie dziedziczenia genu hemofilii od angielskiej królowej Wiktorii. Wiktoria i jej mąż byli zdrowi. Wiadomo też, że żaden z jej przodków nie chorował na hemofilię. Najprawdopodobniej mutacja wystąpiła w gamecie jednego z rodziców Victorii. W rezultacie królowa Wiktoria stała się nosicielką genu hemofilii i przekazała go wielu swoim potomkom. Wszyscy potomkowie płci męskiej, którzy otrzymali chromosom X ze zmutowanym genem Wiktorii, cierpieli na poważną chorobę - hemofilię.

Dziedziczenie sprzężone z Y – nadmierne owłosienie (zwiększony porost włosów w małżowinie usznej), błony między palcami.

Dziedziczenie sprzężone z X i Y - ogólna ślepota barw.

Rysunek 12.2. Rodowód rodziny chorej na hemofilię (dziedziczenie recesywne sprzężone z chromosomem X)

Jeden z genów recesywnych sprzężonych z płcią powoduje szczególny rodzaj dystrofii mięśniowej (typ Dumaina). Dystrofia ta objawia się we wczesnym dzieciństwie i stopniowo prowadzi do niepełnosprawności i śmierci przed 20. rokiem życia. Dlatego mężczyźni z dystrofią Dumaina nie mają potomstwa, a kobiety heterozygotyczne pod względem genu tej choroby są całkiem normalne. Wśród dominujących cech związanych z chromosomem X można wskazać gen powodujący niedobór fosforu organicznego we krwi. W rezultacie w obecności tego genu często rozwija się krzywica, oporna na leczenie zwykłymi dawkami witaminy A. W tym przypadku wzór dziedziczenia sprzężonego z płcią różni się wyraźnie od przebiegu przenoszenia się przez pokolenia opisanego dla choroby recesywne. W małżeństwach dziewięciu chorych kobiet ze zdrowymi mężczyznami dzieci były w połowie chorymi dziewczynkami, a w połowie chłopcami. Tutaj, zgodnie z naturą dziedziczenia genu dominującego, podział chromosomów X nastąpił w stosunku 1:1:1:1. Innym przykładem dominującego genu zlokalizowanego na ludzkim chromosomie X jest gen powodujący wadę zębów prowadzącą do ciemnienia szkliwa zębów.