X-dominanter Vererbungstyp. X-chromosomale Vererbung. X-chromosomale Erkrankungen: allgemeine Informationen

Gene, die sich auf den Geschlechtschromosomen befinden, werden als geschlechtsgebundene Gene bezeichnet. Geschlechtsgebundene Gene können sowohl auf dem X-Chromosom als auch auf dem Y-Chromosom lokalisiert sein. In der klinischen Genetik sind X-chromosomale Erkrankungen jedoch von praktischer Bedeutung, d. h. solche, bei denen pathologische Gene auf dem X-Chromosom liegen.

Die Verteilung des X-chromosomalen Merkmals bei den Nachkommen hängt von der Verteilung des X-Chromosoms ab, das das abnormale Gen trägt. Da Frauen zwei X-Chromosomen haben und Männer eines, sind folgende Genotypoptionen möglich: bei Männern - XAU; HaU, für Frauen - HAHA; Ha ha; Ha ha; (XA ist ein dominantes Gen auf dem X-Chromosom, Xa ist ein rezessives Gen auf dem X-Chromosom).

So sind bei Frauen möglich: Genotyp homozygot für das dominante Allel, heterozygoter Genotyp und Genotyp homozygot für das rezessive Allel. Bei Männern ist nur ein hemizygoter Genotyp möglich, weil Das Allel, das sich beim Mann auf dem X-Chromosom befindet, hat kein Paar auf dem Y-Chromosom.

X-chromosomale, rezessive Vererbung

X-chromosomal rezessive Erkrankungen treten bei Männern auf, die über das entsprechende Gen verfügen, bei Frauen nur im Falle eines homozygoten Zustands (was äußerst selten vorkommt), häufiger bei blutsverwandten Ehen.

Mit den oben genannten Notationen können Sie alle möglichen Genotypen von Kindern im Nachwuchs eines kranken Mannes und einer gesunden Frau bestimmen:

Eltern HaU x HAHA

Gameten Ha U HA HA

Kinder Ha ha; Ha ha; HAU; WIE

Gemäß dem Schema sind alle Kinder phänotypisch gesund, aber genotypisch sind alle Töchter heterozygote Trägerinnen. Wenn eine Trägerin einen gesunden Mann heiratet, sind beim Nachwuchs folgende Optionen möglich:

Eltern HAU x HAH

Gameten HA U HA Ha

Kinder HA HA; Ha ha; HAU; HaU

In 50 % der Fälle sind Töchter Trägerinnen des pathologischen Gens, bei Söhnen besteht ein Erkrankungsrisiko von 50 %.

Daher sind die Hauptkriterien für Krankheiten mit einem X-chromosomalen Erbgang wie folgt:

• 1. Die Krankheit tritt hauptsächlich bei Männern auf. Eine Ausnahme bilden erkrankte homozygote Frauen mit X-chromosomal rezessiven Erkrankungen, die beobachtet werden, wenn ein kranker Mann einen Träger des Gens für diese Krankheit heiratet.
• 2. Die Krankheit wird von einem kranken Vater über seine phänotypisch gesunden Töchter auf die Hälfte seiner männlichen Enkelkinder übertragen (Vererbung „durch den Zug eines Schachspringers“).
• 3. Die Krankheit wird niemals vom Vater auf den Sohn übertragen.
• 4. Träger können subklinische Anzeichen der Krankheit zeigen.
• 5. Das Risiko für die Söhne einer Frau, die tatsächlich Trägerin der Krankheit ist, beträgt 50 %.
• 6. Die Hälfte der Töchter einer Frau, die Trägerin der Krankheit ist, wird auch Trägerin der Krankheit sein.

Alle phänotypisch gesunden Töchter eines betroffenen Vaters sind obligate heterozygote Trägerinnen.

Die Übertragung eines Merkmals von betroffenen Großvätern über gesunde Mütter auf betroffene Enkelkinder allein kann noch nicht als Beweis für die Lokalisierung des Gens auf dem X-Chromosom dienen. Eine ähnliche Art der Übertragung ist bei einem autosomalen Gen möglich, dessen Ausprägung auf das männliche Geschlecht beschränkt ist. Entscheidend ist, dass alle Söhne der betroffenen Männer gesund sind. Dieses Kriterium kann jedoch nicht angewendet werden, wenn die Erkrankung so schwerwiegend ist, dass die Patienten keine Nachkommen hinterlassen.

Im Gegensatz zum X-chromosomal-rezessiven Erbgang kommen Erkrankungen mit X-chromosomal-dominantem Erbgang bei Frauen doppelt so häufig vor wie bei Männern. Betroffene Personen verfügen in der Regel über eine normale Fortpflanzungsfähigkeit. Das Hauptmerkmal der X-chromosomal-dominanten Vererbung besteht darin, dass betroffene Männer das Gen (oder die Krankheit) an alle ihre Töchter und an keinen ihrer Söhne weitergeben. Eine erkrankte Frau vererbt das X-chromosomal-dominante Gen an die Hälfte ihrer Kinder, unabhängig vom Geschlecht, wie bei der autosomal-dominanten Vererbung. Somit ist nur bei Kindern betroffener Väter eine Unterscheidung zwischen X-chromosomal-dominantem und autosomal-dominantem Erbgang möglich. Für alle Merkmale mit etablierter X-chromosomal-dominanter Vererbung zeigte sich, dass Männer im Durchschnitt stärker betroffen sind als Frauen. Dies ist natürlich, da bei heterozygoten Frauen eine teilweise Kompensation durch das Vorhandensein eines normalen Allels auf dem anderen X-Chromosom festgestellt werden kann. Diese Tatsache wurde nach der Entdeckung des Phänomens der zufälligen Inaktivierung eines der K-Chromosomen bei Frauen (Lyonisierung) vollständig erklärbar. Eine X-chromosomal-dominante Vererbung tritt auf, wenn hemizygote Männer tödlich sind.

Wie bereits erwähnt, verlaufen X-chromosomale Erkrankungen bei Frauen tendenziell weniger schwerwiegend als bei Männern. In einigen Fällen ist die Schädigung männlicher Zygoten so schwerwiegend, dass sie im Mutterleib sterben. Dann sollten in den Stammbäumen unter den Betroffenen nur Frauen und unter ihren betroffenen Kindern nur Töchter sein, und zwar im Verhältnis 1:1:1 zu gesunden Töchtern und Söhnen. Dazu kommen männliche Hemizygoten, die nicht sehr schnell sterben Ein frühes Schwangerschaftsstadium dürfte bei Spontanaborten oder bei totgeborenen Jungen zu finden sein. Lenz (1961) zeigte als erster, dass diese Art der Vererbung beim Menschen für eine Krankheit namens Pigmentinkontinenz (Bloch-Sulzberger-Syndrom) existiert. Es wird angenommen, dass die Letalität männlicher Feten beim orofazial-digitalen Syndrom (multiples hyperplastisches Zungenbändchen, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Hypoplasie der Nasenflügel, asymmetrische Verkürzung der Finger), dem Rett-Goltz-Syndrom und anderen Erkrankungen auftritt .

Ein Beispiel für eine X-chromosomal-rezessive Erkrankung ist Hämophilie - A - Blutgerinnungsfähigkeit aufgrund eines Mangels am achten Faktor des Blutgerinnungssystems. Zu den klinischen Symptomen gehören häufige und anhaltende Blutungen, auch aus kleinen Wunden, Blutungen in inneren Organen und Gelenken. Die Erkrankungshäufigkeit beträgt 1 pro 10.000 neugeborene Jungen. In der Regel leiden Männer an Hämophilie, deren Mütter gesunde Frauen sind, meist Trägerinnen des rezessiven Hämophilie-Gens. Wenn hämophile Männer gesunde Frauen heiraten, erben ihre Söhne das Y-Chromosom ohne dieses Gen. Sie sind gesund und tragen nicht das Hämophilie-Gen. Die Töchter hämophiler Männer sind phänotypisch gesund, aber alle sind heterozygot für das Hämophilie-Gen, d. h. Träger dieses Gens. Ihre Söhne erben in 50 % der Fälle ebenfalls Hämophilie-Gene und erweisen sich als krank. 50 % der Töchter einer solchen Mutter werden ebenfalls heterozygot sein. Da Jungen kein zweites X-Chromosom haben, entfaltet das rezessiv mutierte Hämophilie-Gen seine Wirkung und Kinder leiden an Hämophilie. Mädchen haben zwei X-Chromosomen; das dominante (normale) Gen ist auf dem zweiten X-Chromosom lokalisiert, sodass das vererbte rezessive Gen seine Wirkung nicht zeigt – Mädchen leiden nicht an Hämophilie. Somit sind im betrachteten Fall 50 % der Jungen von Hämophilie betroffen und 50 % der Mädchen heterozygote Träger der Hämophilie.

Auch Frauen können an Hämophilie leiden. Solche Fälle werden in der Literatur beschrieben, sie treten jedoch nur auf, wenn Mädchen von Eltern geboren werden, von denen einer ein Hämophiler (Vater) und der andere ein heterozygoter Träger (Mutter) ist. Die Wahrscheinlichkeit einer solchen Ehe ist gering.

Die Übertragung des rezessiven Gens, das die Hämophilie bestimmt, von heterozygoten Trägern auf ihre Töchter, Enkelkinder usw., die zu heterozygoten Trägern werden und deren Söhne in 50 % der Fälle an Hämophilie leiden, kann man deutlich erkennen, wenn man sich mit der Genealogie einiger Regierender vertraut macht Familien in Europa. Ihre Vorfahren stammen von Königin Victoria von England ab, die heterozygot für das Hämophilie-Gen war. Drei Urenkel von Königin Victoria starben an Hämophilie – die spanischen Infanten Alfonso, Gonzalo-James, die Söhne von Alfons XIII. und Victoria Eugenia von Battenberg. Der Sohn des letzten russischen Zaren Nikolaus 11, Alexei, war ebenfalls ein Hämophiler, der das Hämophilie-Gen von seiner Mutter, Zarin Alexandra Fjodorowna (Alice), erbte, und diese wiederum erhielt es über ihre Mutter von ihrer Urgroßmutter , Königin Victoria.

Tabelle 2. Identifizierung von Trägern für X-chromosomale Erkrankungen (nach F. Vogel und A. Motulski, 1989)

Ein weiteres Beispiel für die Vererbung von Genen, die mit dem X-Chromosom verknüpft sind, ist die Vererbung Farbenblindheit(Farbenblindheit), die beispielsweise in den USA bei 8 % der Männer und 0,5 % der Frauen auftritt. Die Vererbung der Farbenblindheit erfolgt ähnlich wie die Vererbung der Hämophilie, weil Das rezessive Gen liegt auf dem X-Chromosom. Der Vater vererbt das X-Chromosom an alle Töchter, aber an keinen der Söhne, und die Mutter vererbt eines ihrer beiden X-Chromosomen an alle Kinder. In dieser Hinsicht sind auch die Söhne einer farbenblinden Mutter farbenblind, unabhängig vom Sehzustand des Vaters. Wenn der Vater jedoch ein normales Sehvermögen hat, erben alle seine Töchter aus dieser Ehe das normale Sehvermögen, obwohl sie heterozygote Trägerinnen sind. Bei der Heirat letzterer mit Männern mit normalem Sehvermögen werden Mädchen mit normalem Sehvermögen und Jungen im Verhältnis 1:1 farbenblind und mit normalem Sehvermögen geboren. Ein farbenblindes Mädchen kann nur in geboren werden die Heirat eines farbenblinden Mannes mit einer farbenblinden Frau oder mit einem heterozygoten Träger.

X-chromosomal-dominanter Erbgang

Zu den Krankheiten, die durch eine

Lassen Sie uns Beispiele für Ehen bei Krankheiten mit einem X-chromosomal dominanten Erbgang geben.

Vater ist krank

Eltern WIE X Ha ha

Gameten der Eltern HA U Ha Ha

Nachkommenschaft Ha ha; XaU; Ha ha; Ha Woo

Alle Töchter sind gesunde Überträgerinnen, die Söhne sind gesund

MUTTER IST KRANK

Eltern HaU x HAHA

Gameten der Eltern Ha U HA Ha

Nachkommenschaft Ha ha; Ha ha; HAU; HaU

Das Risiko, krank zu werden, liegt bei Kindern unabhängig vom Geschlecht bei 50 %.

Es ist bekannt, dass über zweihundert menschliche Gene auf dem X-Chromosom lokalisiert sind. Insbesondere Gene, die Hämophilie kontrollieren, sind auf Chromosom X lokalisiert A Und IN, Muskeldystrophie, Farbenblindheit, juveniles Glaukom, Sehnervenatrophie, Retinitis pigmentosa usw. Über 60 Gene auf dem X-Chromosom bestimmen geistige Behinderungssyndrome. Die meisten dieser Krankheiten werden rezessiv vererbt. Seltener ist die dominierende Vererbungsart bei Krankheiten, die durch Gene bestimmt werden, die mit dem X-Chromosom verknüpft sind. Beispiele für Krankheiten mit geistiger Behinderung, die durch Gene auf dem X-Chromosom bestimmt werden, sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3. X-chromosomale Syndrome – geistige Behinderung

Beispiele für erbliche Anomalien, die durch auf dem Y-Chromosom lokalisierte Gene gesteuert werden, sind Syndaktylie (Verschmelzung der zweiten und dritten Zehe mit Schwimmhäuten) und Hypertrichose (Behaarung) des Randes der Ohrmuschel. Da das Y-Chromosom nur bei Männern vorkommt, werden diese Gene nur über die männliche Linie an die Nachkommen weitergegeben.

Mutation einer vererbten Generkrankung

Bei X-chromosomalen Erkrankungen befindet sich das abnormale Gen auf dem X-Chromosom. X-chromosomale Erkrankungen unterscheiden sich deutlich von autosomalen Erkrankungen.

Da Frauen zwei Kopien des X-Chromosoms erben, können sie für jedes Allel an einem bestimmten Ort heterozygot und manchmal homozygot sein. Daher erscheinen X-chromosomale Gene bei Frauen genauso wie autosomale Gene. Aufgrund der Inaktivierung des X-Chromosoms (dieser Prozess ist zufällig und findet in den frühen Stadien der Embryogenese bei Frauen statt) ist in jeder Körperzelle nur ein X-Chromosom aktiv. Dies bedeutet, dass bei Frauen, die heterozygot für ein mutiertes X-chromosomales Allel sind, das normale Genprodukt in einer Menge von 50 % der normalen Menge produziert wird, was auch bei Heterozygoten mit autosomal-rezessiven Erkrankungen der Fall ist. Typischerweise reicht diese Menge an Genprodukt für normale phänotypische Manifestationen aus. Da ein Mann nur ein X-Chromosom erbt, ist er für alle Gene auf dem X-Chromosom hemizygot und alle Gene werden exprimiert. Bei der erblichen Übertragung eines X-chromosomalen mutierten Gens kommt es zu phänotypischen Manifestationen der Krankheit, da das Y-Chromosom keine normalen Allele enthält, die die Funktion des mutierten Gens kompensieren können.

X-chromosomal-rezessive Vererbung

Die folgenden Merkmale sind charakteristisch für die X-chromosomale Vererbung vom rezessiven Typ:

• die Erkrankungshäufigkeit ist bei Männern deutlich höher;
• Heterozygote weibliche Träger haben in der Regel keine phänotypischen Manifestationen der Krankheit;
• Das Gen wird von einem kranken Mann auf alle seine Töchter übertragen, und der Sohn einer seiner Töchter hat ein 50-prozentiges Risiko, das Gen zu erben.
• das mutierte Gen wird nicht vom Vater an den Sohn weitergegeben;
• das mutierte Gen kann durch eine Reihe weiblicher Träger übertragen werden, dann wird die Verbindung zwischen allen kranken Männern durch weibliche Träger hergestellt;
• Ein erheblicher Teil der sporadischen Krankheitsfälle ist das Ergebnis einer neuen Mutation.

Es gibt Situationen, in denen die Entwicklung phänotypischer Manifestationen der X-chromosomalen Vererbung bei Frauen möglich ist. Wenn beide Elternteile Träger eines X-chromosomal rezessiven Gens sind, kann das Mädchen das mutierte Gen in einem homozygoten Zustand erhalten. Aufgrund der Tatsache, dass eine X-chromosomale Vererbung vom rezessiven Typ selten ist, ist diese Situation jedoch unwahrscheinlich (mit Ausnahme von blutsverwandten Ehen). Mädchen mit Turner-Syndrom, das durch den 45.X-Chromosomensatz gekennzeichnet ist, sind hemizygot für alle Gene, die auf dem X-Chromosom enthalten sind; In diesem Fall werden wie beim Mann alle Gene exprimiert, die in allen Loci des X-Chromosoms enthalten sind. Da die Inaktivierung des X-Chromosoms zufällig erfolgt, folgt sie einer normalen Verteilung im Fötus. Daher ist bei einem kleinen Teil der Frauen eine nahezu vollständige Inaktivierung eines X-Chromosoms möglich. Dieses pathologische (asymmetrische) Muster der X-Chromosomen-Inaktivierung wird häufig bei Frauen mit phänotypischen Manifestationen X-chromosomal-rezessiver Erkrankungen beobachtet.

Hämophilie A: ein typisches Beispiel für eine X-chromosomal-rezessive Vererbung. Hämophilie A (klassische Hämophilie) ist durch einen Mangel an Gerinnungsfaktor VIII gekennzeichnet, der zu verlängerten Blutungen nach Verletzungen, Zahnverlust, der Unmöglichkeit einer Operation, wiederkehrenden Blutungen nach Beendigung der Primärblutung und verzögerten Blutungen führt. Das Einsetzen klinischer Manifestationen und die Häufigkeit von Blutungsepisoden hängen von der Gerinnungsaktivität von Faktor VIII ab; Es gibt schwere und milde Formen der Krankheit. Schwere Fälle werden in der Regel im Säuglingsalter diagnostiziert; leichte Fälle können bis ins Jugend- oder Erwachsenenalter unerkannt bleiben. Aufgrund der asymmetrischen Inaktivierung des X-Chromosoms können bei 10 % der weiblichen Träger leichte Blutungen auftreten.

Die Diagnose einer Hämophilie A wird durch die Bestimmung einer geringen Gerinnungsaktivität von Faktor VIII gestellt, vorausgesetzt, der von-Willebrand-Faktor-Spiegel ist normal. Molekulargenetische Untersuchungen zeigen bei etwa 90 % der Patienten Mutationen, die für die Entstehung der Krankheit verantwortlich sind. Es ist nicht in allen Fällen notwendig, diese Studie durchzuführen, aber sie ist durchaus zugänglich. Molekulargenetische Tests werden zur genetischen Beratung gefährdeter Familienmitglieder und manchmal zur Diagnose von Krankheitsfällen mit leichten klinischen Manifestationen eingesetzt.

Hämophilie A wird X-chromosomal-rezessiv vererbt. Das Risiko, bei den Geschwistern des Probanden an der Krankheit zu erkranken, hängt davon ab, ob die Mutter Trägerin des mutierten Gens ist. Das Risiko einer Übertragung des mutierten B8-Gens durch eine Trägerin beträgt während jeder Schwangerschaft 50 %. Wird die Mutation an Söhne weitergegeben, entwickeln diese phänotypische Manifestationen der Krankheit; Töchter, an die die Mutation weitergegeben wird, werden Trägerinnen der Mutation. Betroffene Männer geben die Mutation an alle ihre Töchter weiter, nicht an ihre Söhne.

X-chromosomal-dominante Vererbung

X-chromosomale Erkrankungen gelten als dominant, wenn die Erkrankung regelmäßig bei heterozygoten weiblichen Trägerinnen auftritt. Merkmale des X-chromosomal dominanten Typs:

• die Krankheit manifestiert sich phänotypisch bei allen Töchtern und entwickelt sich nicht bei den Söhnen eines kranken Mannes;
• bei Söhnen und Töchtern erkrankter Frauen beträgt das Risiko, die Krankheit zu erben, 50 %;
• Seltene X-chromosomal-dominante Erkrankungen treten häufiger bei Frauen auf, bei Frauen ist die Erkrankung jedoch durch mildere (wenn auch variable) phänotypische Manifestationen gekennzeichnet.

Es sind nur wenige Erkrankungen mit X-chromosomal-dominantem Erbgang bekannt. Eine davon ist hypophosphatämische Rachitis. Obwohl beide Geschlechter von dieser Krankheit betroffen sind, verläuft die Erkrankung bei Männern schwerwiegender. Einige seltene X-chromosomale Erkrankungen treten fast ausschließlich bei Frauen auf, da ein hemizygoter Zustand dieses Gens bei männlichen Föten zum Tod führt. Dazu gehört die Pigmentinkontinenz, die sich in Form von Schäden an Haut, Haaren, Zähnen und Nägeln äußert. Die Hautläsionen verlaufen durch charakteristische Stadien, beginnend mit der Blasenbildung der Haut im Säuglingsalter, gefolgt von warzigen Hautausschlägen (die mehrere Monate anhalten) und schließlich zu Bereichen mit Hyper- und Hypopigmentierung. Es werden Alopezie, Hypodontie, abnormale Zahnformen und dystrophische Veränderungen der Nägel beobachtet. Einige Patienten weisen Gefäßanomalien in der Netzhaut auf, die sie für eine frühe Netzhautablösung, eine verzögerte psychomotorische Entwicklung oder eine geistige Behinderung prädisponieren. Die Diagnose einer Pigmentinkontinenzerkrankung wird auf der Grundlage klinischer Daten gestellt und in einigen Fällen durch eine Hautbiopsie bestätigt. Bei betroffenen Frauen beträgt das Risiko, das mutierte IKBKG-Allel an die Nachkommen weiterzugeben, 50 %. Der betroffene männliche Fötus ist nicht lebensfähig. Die geschätzte Lebendgeburtenrate beträgt 33 % für nicht betroffene Mädchen, 33 % für betroffene Mädchen und 33 % für nicht betroffene Jungen.

Gene, die sich wie bei der autosomalen Vererbung auf dem X-Chromosom befinden, können dominant oder rezessiv sein. Das Hauptmerkmal der X-chromosomalen Vererbung ist die fehlende Übertragung des entsprechenden Gens vom Vater auf den Sohn, weil Da Männer hemizygot sind (nur ein X-Chromosom haben), vererben sie ihr X-Chromosom nur an ihre Töchter.

Wenn ein dominantes Gen auf dem X-Chromosom lokalisiert ist, wird diese Art der Vererbung als X-chromosomal dominant bezeichnet. Es ist durch folgende Symptome gekennzeichnet:

Wenn der Vater krank ist, werden alle Töchter krank und alle Söhne gesund sein;

Kranke Kinder erscheinen nur, wenn einer der Elternteile krank ist;

Mit gesunden Eltern werden alle Kinder gesund sein;

Die Krankheit lässt sich in jeder Generation nachweisen;

Ist die Mutter krank, beträgt die Wahrscheinlichkeit, ein krankes Kind zur Welt zu bringen, unabhängig vom Geschlecht 50 %;

Sowohl Männer als auch Frauen werden krank, aber im Allgemeinen gibt es in der Familie doppelt so viele kranke Frauen wie kranke Männer.

Wenn ein rezessives Gen auf dem X-Chromosom lokalisiert ist, wird die Art der Vererbung als X-chromosomal-rezessiv bezeichnet. Frauen sind fast immer phänotypisch gesund (Überträgerinnen), d. h. Heterozygoten. Die Schwere der Erkrankung hängt vom Grad der Schädigung des Fortpflanzungssystems ab. Diese Art der Vererbung ist gekennzeichnet durch:

Die Krankheit betrifft hauptsächlich Männer;

Die Erkrankung wird mütterlicherseits bei männlichen Verwandten des Probanden beobachtet;

Ein Sohn erbt niemals die Krankheit seines Vaters;

Handelt es sich bei der Probandin um eine kranke Frau, ist zwangsläufig ihr Vater krank, und alle ihre Söhne sind ebenfalls betroffen;

In einer Ehe zwischen kranken Männern und gesunden homozygoten Frauen sind alle Kinder gesund, Töchter können jedoch kranke Söhne haben;

In einer Ehe zwischen einem kranken Mann und einer Frau, die Mutter einer Tochter ist: 50 % sind Patienten, 50 % sind Mutter; Söhne: 50 % sind krank, 50 % sind gesund.

In einer Ehe zwischen einem gesunden Mann und einer heterozygoten Frau beträgt die Wahrscheinlichkeit, ein krankes Kind zu bekommen: 50 % für Jungen und 0 % für Mädchen.

50 % der betroffenen Söhne und 50 % der Töchter, die Trägerinnen sind, sind Trägerschwestern.

Stammbaum mit X-rezessiver Vererbung

Stammbaum mit X-dominanter Vererbung

Y-verknüpfte Art der Vererbung

In seltenen Fällen wird aufgrund des Vorhandenseins von Mutationen in den Genen des Y-Chromosoms eine väterliche oder holländische Vererbung beobachtet.

Gleichzeitig werden nur Männer krank und geben ihre Krankheit über das Y-Chromosom an ihre Söhne weiter. Im Gegensatz zu Autosomen und dem X-Chromosom Y-Chromosom trägt relativ wenige Gene (nach den neuesten Daten des internationalen Genkatalogs OMIM nur etwa 40).

Ein kleiner Teil dieser Gene ist homolog zu den Genen des X-Chromosoms; der Rest ist nur bei Männern vorhanden und an der Kontrolle der Geschlechtsbestimmung und Spermatogenese beteiligt. Somit befinden sich auf dem Y-Chromosom die SRY- und AZF-Gene, die für das sexuelle Differenzierungsprogramm verantwortlich sind.

Mutationen in einem dieser Gene führen zu einer beeinträchtigten Hodenentwicklung und einer Blockierung der Spermatogenese, was sich in Azoospermie äußert. Solche Männer leiden an Unfruchtbarkeit und daher wird ihre Krankheit nicht vererbt. Männer mit Beschwerden über Unfruchtbarkeit sollten auf das Vorhandensein von Mutationen in diesen Genen untersucht werden. Mutationen in einem der Gene auf dem Y-Chromosom verursachen einige Formen der Ichthyose (Fischhaut), und ein völlig harmloses Symptom ist das Haarwachstum der Ohrmuschel.

Das Merkmal wird über die männliche Linie weitergegeben. Das Y-Chromosom enthält Gene, die für das Haarwachstum in den Ohren, die Spermatogenese (Azoospermie) und die Wachstumsrate von Körper, Gliedmaßen und Zähnen verantwortlich sind.

Stammbaum mit Y-verknüpfter Vererbung

X-chromosomal-rezessive Vererbung(Englisch) X-chromosomal-rezessive Vererbung ) ist eine der Arten der geschlechtsgebundenen Vererbung. Eine solche Vererbung ist typisch für Merkmale, deren Gene auf dem X-Chromosom liegen und die nur im homozygoten oder hemizygoten Zustand auftreten. Diese Art der Vererbung weist beim Menschen eine Reihe angeborener Erbkrankheiten auf; diese Krankheiten sind mit einem Defekt in einem der Gene auf dem Geschlechts-X-Chromosom verbunden und treten auf, wenn kein anderes X-Chromosom mit einer normalen Kopie desselben Gens vorhanden ist. In der Literatur gibt es eine Abkürzung XR um X-chromosomal-rezessive Vererbung zu bezeichnen.

Typisch für X-chromosomal-rezessive Erkrankungen ist, dass meist Männer betroffen sind; bei seltenen X-chromosomal vererbten Erkrankungen trifft dies fast immer zu. Alle ihre phänotypisch gesunden Töchter sind heterozygote Trägerinnen. Bei den Söhnen heterozygoter Mütter beträgt das Verhältnis von Kranken zu Gesunden 1 zu 1.

Ein Sonderfall der X-chromosomal-rezessiven Vererbung ist kreuz und quer Vererbung (Englisch) kreuz und quer verlaufende Vererbung, Auch kreuz und quer verlaufende Vererbung), wodurch die Merkmale von Vätern bei Töchtern und die Merkmale von Müttern bei Söhnen auftreten. Diese Art der Vererbung wurde von einem der Autoren der chromosomalen Vererbungstheorie, Thomas Hunt Morgan, benannt. Diese Art der Vererbung des Augenfarbmerkmals bei Drosophila beschrieb er erstmals im Jahr 1911. Eine Kreuzvererbung liegt vor, wenn die Mutter homozygot für ein rezessives Merkmal ist, das auf dem X-Chromosom lokalisiert ist, und der Vater ein dominantes Allel dieses Gens auf dem einzigen X-Chromosom hat. Der Nachweis dieser Vererbungsart bei der Segregationsanalyse ist einer der Beweise für die Lokalisierung des entsprechenden Gens auf dem X-Chromosom.

Besonderheiten der Vererbung geschlechtsgebundener rezessiver Merkmale beim Menschen

Beim Menschen ist, wie bei allen Säugetieren, das männliche Geschlecht heterogametisch (XY) und das weibliche Geschlecht homogametisch (XX). Das bedeutet, dass Männer nur ein X- und ein Y-Chromosom haben, während Frauen zwei X-Chromosomen haben. Die X-Chromosomen und Y-Chromosomen haben kleine homologe Regionen (pseudoautosomale Regionen). Die Vererbung von Merkmalen, deren Gene in diesen Regionen liegen, ähnelt der Vererbung autosomaler Gene und wird in diesem Artikel nicht behandelt.

Mit dem X-Chromosom verknüpfte Merkmale können rezessiv oder dominant sein. Rezessive Merkmale treten bei heterozygoten Individuen nicht auf, wenn ein dominantes Merkmal vorhanden ist. Da Männer nur ein X-Chromosom haben, können Männer nicht heterozygot für die Gene sein, die sich auf dem X-Chromosom befinden. Aus diesem Grund gibt es bei Männern nur zwei mögliche Zustände des X-chromosomal-rezessiven Merkmals:

• Wenn auf einem einzelnen X-Chromosom ein Allel vorhanden ist, das ein Merkmal oder eine Störung bestimmt, weist der Mann dieses Merkmal oder diese Störung auf, und alle seine Töchter erhalten dieses Allel von ihm zusammen mit dem X-Chromosom (die Söhne erhalten das Y-Chromosom);
• Wenn auf dem einzigen X-Chromosom kein solches Allel vorhanden ist, manifestiert sich dieses Merkmal oder diese Störung nicht bei einem Mann und wird nicht an seine Nachkommen weitergegeben.

Da Frauen zwei X-Chromosomen haben, gibt es drei mögliche Bedingungen für X-chromosomal-rezessive Merkmale:

• das Allel, das dieses Merkmal oder diese Störung bestimmt, fehlt auf beiden X-Chromosomen – das Merkmal oder die Störung tritt nicht auf und wird nicht an die Nachkommen weitergegeben;
• Das Allel, das das Merkmal oder die Störung bestimmt, ist nur auf einem der Nachkommen erhalten ein weiteres X-Chromosom);
• Das Allel, das das Merkmal oder die Störung bestimmt, ist auf beiden X-Chromosomen vorhanden – das Merkmal oder die Störung manifestiert sich und wird in 100 % der Fälle an die Nachkommen weitergegeben.

Einige Erkrankungen, die X-chromosomal-rezessiv vererbt werden, können so schwerwiegend sein, dass sie zum Tod des Fötus führen. In diesem Fall ist unter den Familienmitgliedern und Vorfahren möglicherweise kein einziger Patient bekannt.

Frauen, die nur eine Kopie der Mutation haben, werden als Trägerinnen bezeichnet. Typischerweise kommt eine solche Mutation nicht im Phänotyp zum Ausdruck, das heißt, sie manifestiert sich in keiner Weise. Einige Krankheiten mit X-chromosomal-rezessiver Vererbung weisen bei weiblichen Trägern aufgrund des Mechanismus der Dosiskompensation, bei dem eines der ausgedrückt, und in anderen - ein anderer.

Einige X-chromosomal-rezessive Erkrankungen beim Menschen

Gemeinsam

Häufige X-chromosomal-rezessive Erkrankungen:

• Erbliche Farbsehstörung (Farbenblindheit). In Nordeuropa leiden etwa 8 % der Männer und 0,5 % der Frauen an einer unterschiedlich ausgeprägten Schwäche der Rot-Grün-Wahrnehmung.
• X-chromosomale Ichthyose. Aufgrund der übermäßigen Ansammlung sulfonierter Steroide treten auf der Haut der Patienten trockene, raue Stellen auf. Tritt bei 1 von 2000–6000 Männern auf.
• Duchenne-Muskeldystrophie. Eine Krankheit, die mit einer Degeneration des Muskelgewebes einhergeht und bereits in jungen Jahren zum Tod führt. Tritt bei 1 von 3.600 männlichen Neugeborenen auf.
• Hämophilie A (klassische Hämophilie). Die Erkrankung, die mit einem Mangel an Blutgerinnungsfaktor VIII einhergeht, tritt bei einem von 4.000 bis 5.000 Männern auf.
• Hämophilie B. Eine Krankheit, die mit einem Mangel an Blutgerinnungsfaktor IX einhergeht und bei einem von 20.000 bis 25.000 Männern auftritt.
• Becker-Muskeldystrophie. Die Krankheit ähnelt der Duchenne-Muskeldystrophie, verläuft jedoch etwas milder. Tritt bei 3–6 von 100.000 männlichen Neugeborenen auf.
• Kabuki-Syndrom – mehrfache Geburtsfehler (Herzfehler, Wachstumsstörungen, Hörverlust, Anomalien der Harnwege) und geistige Behinderung. Prävalenz 1:32000.
• A(Morris-Syndrom) – Eine Person mit vollständigem Syndrom hat ein weibliches Aussehen, entwickelte Brüste und eine Vagina, trotz eines 46XY-Karyotyps und eines Hodenhochstands. Die Inzidenzrate liegt zwischen 1:20.400 und 1:130.000 bei Neugeborenen mit einem 46,XY-Karyotyp.

Selten

• Bruton-Krankheit (angeborene Agammaglobulinämie). Primärer humoraler Immundefekt. Sie kommt bei Jungen mit einer Häufigkeit von 1:100.000 – 1:250.000 vor.
• Das Wiskott-Aldrich-Syndrom ist eine angeborene Immunschwäche und Thrombozytopenie. Prävalenz: 4 Fälle pro 1.000.000 männliche Geburten.
• Lowe-Syndrom (okulozerebrorenales Syndrom) – Skelettanomalien, verschiedene Nierenerkrankungen, Glaukom und Katarakte ab der frühen Kindheit. Kommt mit einer Häufigkeit von 1:500.000 männlichen Neugeborenen vor.
• Das Allan-Herndon-Dudley-Syndrom ist ein seltenes Syndrom, das nur bei Männern auftritt und bei dem die postnatale Gehirnentwicklung beeinträchtigt ist. Das Syndrom wird durch eine Mutation im MCT8-Gen verursacht, das für ein Protein kodiert, das Schilddrüsenhormone transportiert. Erstmals 1944 beschrieben.

Gene auf Chromosom X sowie im autosomalen Erbgang können dominant oder rezessiv sein. Das Hauptmerkmal der X-chromosomalen Vererbung ist die fehlende Übertragung des entsprechenden väterlichen Gens auf den Sohn, da Männer, die hemizygot sind (nur ein X-Chromosom haben), ihr X-Chromosom nur an Töchter weitergeben. Liegt ein dominantes Gen auf dem X-Chromosom, spricht man von dieser Art der Vererbung X-chromosomal dominant ( Reis. 12.1.). Das ist typisch für ihn.

· Wenn ein Vater krank ist, werden alle seine Töchter krank sein und alle seine Söhne werden gesund sein;

· Kinder sind nur dann krank, wenn einer der Elternteile krank ist;

· Gesunde Eltern werden gesunde Kinder haben;

· die Krankheit kann in jeder Generation verfolgt werden;

· Wenn die Mutter krank ist, beträgt die Wahrscheinlichkeit, ein krankes Kind zu bekommen, unabhängig vom Geschlecht, 50 %:

· Sowohl Männer als auch Frauen sind krank, aber im Allgemeinen sind unter den erkrankten Frauen doppelt so viele Frauen.

Wenn ein rezessives Gen auf dem Chromosom X lokalisiert ist, spricht man von der Art der Vererbung X-chromosomal-rezessiv. Es zeichnet sich aus durch:

· Betroffen sind überwiegend Männer;

· die Erkrankung wird bei männlichen Verwandten des Probanden mütterlicherseits beobachtet;

Ein Sohn erbt niemals die Krankheit seines Vaters:

· Wenn es sich bei der Probandin um eine Frau handelt, ist ihr Vater notwendigerweise krank, und die Mutter ist heterozygote Trägerin und alle ihre Söhne sind krank;

· In einer Ehe kranker Männer und gesunder homozygoter Frauen sind alle Kinder gesund, Töchter können jedoch kranke Söhne haben.

· Bei einer Ehe zwischen einem gesunden Mann und einer heterozygoten Frau liegt die Wahrscheinlichkeit, ein krankes Kind zu bekommen, bei Jungen bei 50 % und bei Mädchen bei 0 %.

Abbildung 12.1. Beispiel eines Stammbaums mit X-chromosomal-dominanter Vererbung

Beispiele für geschlechtsgebundene Vererbung:

X-chromosomale Vererbung – Hämophilie (Abb. 12.2.), Farbenblindheit.

Dank eines bekannten Stammbaums konnte die Vererbung des Hämophilie-Gens von Königin Victoria von England zurückverfolgt werden. Victoria und ihr Mann waren gesund. Es ist auch bekannt, dass keiner ihrer Vorfahren an Hämophilie litt. Höchstwahrscheinlich kam es zu einer Mutation in der Keimzelle eines Elternteils von Victoria. Dadurch wurde Königin Victoria Trägerin des Hämophilie-Gens und gab es an viele ihrer Nachkommen weiter. Alle männlichen Nachkommen, die ein X-Chromosom mit einem mutierten Gen aus Victoria erhielten, litten an einer schweren Krankheit – Hämophilie.

Y-chromosomale Vererbung – Hypertrichose (verstärkter Haarwuchs in der Ohrmuschel), Membranen zwischen den Fingern.

X- und Y-chromosomale Vererbung – allgemeine Farbenblindheit.

Abbildung 12.2. Stammbaum einer Familie mit Hämophilie (X-chromosomal-rezessiver Erbgang)

Eines der geschlechtsgebundenen rezessiven Gene verursacht eine besondere Form der Muskeldystrophie (Dumain-Typ). Diese Dystrophie manifestiert sich in der frühen Kindheit und führt nach und nach zu Behinderung und Tod vor dem 20. Lebensjahr. Daher haben Männer mit Dumaine-Dystrophie keine Nachkommen, und Frauen, die heterozygot für das Gen für diese Krankheit sind, sind völlig normal. Zu den dominanten Merkmalen des X-Chromosoms gehört ein Gen, das einen Mangel an organischem Phosphor im Blut verursacht. Infolgedessen entwickelt sich bei Vorhandensein dieses Gens häufig Rachitis, die gegen die Behandlung mit gewöhnlichen Vitamin-A-Dosen resistent ist. In diesem Fall unterscheidet sich das Muster der geschlechtsgebundenen Vererbung deutlich von dem beschriebenen Verlauf der Übertragung über Generationen rezessive Erkrankungen. In den Ehen von neun kranken Frauen mit gesunden Männern waren die Kinder zur Hälfte kranke Mädchen und zur Hälfte Jungen. Dabei kam es entsprechend der Vererbungsart des dominanten Gens zu einer Aufspaltung der X-Chromosomen im Verhältnis 1:1:1:1. Ein weiteres Beispiel für ein dominantes Gen, das auf dem menschlichen X-Chromosom lokalisiert ist, ist das Gen, das einen Zahnfehler verursacht, der zu einer Verdunkelung des Zahnschmelzes führt.